肿瘤耐药是目前临床化疗失败的主要原因。据美国癌症协会估计，90%以上肿瘤患者死于不同程度的耐药。早期治疗过程中，肿瘤细胞对阿霉素等化疗药物敏感，药物在肿瘤细胞内大量蓄积并进入细胞核，作用于DNA，导致细胞死亡。化疗进程中肿瘤细胞产生变异，发生结构与功能进化，对药物不敏感即肿瘤耐药，最终导致化疗失败。肿瘤耐药的原因众多，主要包括抑癌基因突变、细胞膜转运蛋白大量表达等；近些年发现肿瘤耐药、转移复发与肿瘤干细胞密切相关，以肿瘤干细胞的靶点治疗为攻克癌症带来了新的思路。

　　最近，国家纳米科学中心陈春英课题组与吴晓春课题组合作，在逆转肿瘤耐药性方面取得重要进展。利用二氧化硅包覆金纳米棒(Au@SiO₂)的可控光热效应逆转了肿瘤细胞的耐药性。发现用低于光热治疗强度的飞秒脉冲激光照射摄入Au@SiO₂的耐药细胞产生了独特的光热效应，可诱导细胞内热休克因子(HSF-1)表达、三聚体化、入核、抑制NF-kB通路，既能高效抑制细胞膜上药物输出泵蛋白(P-glycoprotein,Pgp)的表达，增加细胞内化疗药物蓄积；又能成功诱导耐药细胞内突变p53蛋白的降解，对化疗药物增敏，最终有效克服肿瘤耐药(图1)。而传统的水浴热刺激不能克服肿瘤耐药，表明微小空间内局部热刺激的重要性。相关研究结果发表在《先进功能材料》(Adv. Funct. Mater. 2014, DOI: 10.1002/adfm.201400015)。文章被审稿人高度评价，认为应该作为VIP文章加快发表 。

　　图 1. Au@SiO₂介导的局域光热刺激能克服乳腺癌细胞的耐药性

　　肿瘤干细胞对传统化疗和放疗均高度耐受，难以清除，是诱导肿瘤复发和转移的重要因素。消除肿瘤干细胞是肿瘤治疗面临的重大难题。利用金纳米棒(AuNRs)的光热效应处理人乳腺癌细胞，发现其可选择性降低肿瘤干细胞比例和功能，同时干细胞标志物表达水平显著降低。推测主要是由于肿瘤干细胞比正常肿瘤细胞短时间内可摄取更多的AuNRs，因而产生更强的光热效应。进一步用AuNRs载带肿瘤干细胞抑制剂盐霉素(SA)，利用激光照射使其在细胞内缓慢释药，针对肿瘤干细胞进行热、化疗联合治疗(图2)，进一步降低肿瘤干细胞的比例和功能。该体系提出了一种以肿瘤干细胞为靶点的治疗方法，有助于提高肿瘤治疗的效果并抑制肿瘤的复发。该工作近期发表在《生物材料》(Biomaterials, 2014, 35: 4667-4677)。

图2. AuNRs介导的光热治疗选择性抑制乳腺癌干细胞及其机制

　　本研究得到了中国科学院、国家科技部、国家自然科学基金委的资助。