近年来，以抗体-药物偶联（ADC）为代表的新型偶联药物受到了极大的关注。然而，ADC药物的局限性在于由于抗体的分子量较大，限制了穿透实体肿瘤的能力。近年来ADC获批的适应症也大多是针对血液恶性肿瘤。多肽-药物偶联物（PDC）是近期发展的一种极有临床转化潜力的新型分子给药系统。用于肿瘤治疗的PDC一般包含3个组分：肿瘤靶向肽（tumor-targeting peptide）、连接子（linker）和载荷（payload）。其中，具有生物活性的载荷通过连接子与肿瘤靶向肽连接，后者可以特异性地识别肿瘤细胞上的膜受体，在提高靶向治疗效果的同时减少毒副反应。
PDC相比于ADC有以下优点：（i）PDC分子量小、肿瘤穿透性强，更容易在实体瘤发挥作用；（ii）PDC在的细胞毒性药物选择面更广泛，由于较强的肿瘤组织渗透性，PDC药物能够在靶标处累积达到高浓度，从而高效地杀伤肿瘤细胞。因此PDC可以选择阿霉素、紫杉醇等毒性相对较低且普遍应用于临床的化疗药物；（iii）PDC药物的设计与生产更为简单，成本也较低。PDC作为新一代的精准诊疗和分子诊断的时代已经到来。
然而目前PDC药物仍面临瓶颈，主要包括以下三点：（i）PDC在人体内的稳定性差，半衰期短；（ii）在增加载药后，分子的细胞穿透能力下降，毒素释放能力和稳定性削弱;（iii）与抗体药物相比，在增加载药后，靶向肽的亲和力下降。
近日，国家纳米科学中心王浩课题组在体内自组装介导的新型多肽-药物偶联物用于分子药物递送的机制研究方面取得重要进展。研究成果“Targeted in situ self-assembly augments peptide drug conjugate cell-entry efficiency”发表于Biomaterials (2021, 278, 121139)，该工作中，研究人员采用模块化设计的基于靶头、组装序列和细胞毒药物的PDC分子，在肿瘤原位通过分子靶向机制形成纳米簇（nanocluster），并介导增强细胞膜对药物的内吞，进而提升毒素分子在细胞内的生物利用度，抑制肿瘤生长。本工作在传统多肽偶联药物（PDC）的基础上，在靶头（RGD）和化疗药（CPT）中间增加了组装肽（GNNNQNY），从而构建了新型PDC药物。这种新型PDC药物能够靶向肿瘤细胞，由于受体触发原位组装成多肽纳米团簇，进而增加细胞对药物的内吞。该策略能够在以下几个方面对PDC药物的药效及性质进行提升。（i）由于使用亲水性组装肽对分子进行设计，该策略能够改善化疗药CPT以及PDC的溶解性。（ii）组装肽能够提升PDC靶头（RGD）对整合素受体的亲和力。SPRi实验结果表明组装肽能够明显增加RGD对整合素受体αVβ3的结合能力，其平衡解离常数（KD）值由1.63×10-3 mol/L降低至3.01×10-4 mol/L。（iii）组装肽提高了PDC的细胞穿透率。新型PDC药物在靶向细胞膜表面的受体后能够原位自组装形成纳米尺寸的团簇，能够促进细胞对PDC药物的内吞。细胞毒实验数据表明在增加了组装肽之后，相较于不具有组装能力的PDC药物，其半数抑制浓度（IC50）由8 μM降低至4 μM。进一步证实组装肽能够增加细胞对PDC药物的内吞进而增加疗效。（iv）新型PDC药物在动物模型中表现出理想的治疗效果。新型PDC药物能够增加小鼠对药物的耐受剂量。相较于传统化疗药（CPT），新型PDC药物能够做到5倍剂量给药而不产生副作用。并且LC-MS数据表明，相较于传统CPT化疗药，新型PDC药物呈现出在肿瘤原位释药浓度高，滞留能力强，肝肾滞留量低等优点。
课题组长期致力于体内原位自组装生物材料和药物的研究。生物体内的组装行为是一个非常复杂的过程，人们面临的一项巨大挑战是如何通过设计分子单元精准调控其体内的组装进程，从而提升药用功能，已取得重要进展（Nat. Commun. 2019, 10, 4861）；组内利用酶响应实现生物活性分子在肿瘤局部自组装取得了阶段性进展（Adv. Mater. 2015, 27, 6125-6130）。在前期工作的基础上，团队此次开发了经受体识别实现活体自组装这一新型活体组装策略。利用自组装策略提升PDC药物的入胞有望为PDC药物的基础研究和临床转化开辟新思路。
国家纳米科学中心博士研究生王曼迪、侯大勇及吕甘田为文章的共同第一作者，国家纳米科学中心王浩研究员和哈尔滨医科大学附属四院徐万海教授为通讯作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金研发项目的支持。
论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961221004968。
图：基于自组装策略设计多肽-药物偶联物（PDC）用于肿瘤治疗
