近日，国家纳米科学中心梁兴杰课题组、吴雁课题组合作在预防嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)诱导的细胞因子释放综合征方面取得进展。相关研究成果以Suppression of cytokine release syndrome during CAR-T-cell therapy via a subcutaneously injected interleukin-6-adsorbing hydrogel为题，在线发表在《自然-生物医学工程》杂志（Nature Biomedical Engineering, 2023. DOI: 10.1038/s41551-023-01084-4）。
CAR-T免疫疗法已经在治疗恶性血液瘤，尤其是B细胞淋巴瘤等展现出巨大的优势。然而，CAR-T 细胞在杀伤肿瘤的同时，也会刺激免疫细胞尤其是巨噬细胞释放大量的炎症因子，这些大量释放的炎症因子会导致一系列威胁生命的症状，包括高烧，低血压，体重衰减，血管渗漏，器官衰竭，严重的会直接导致病人死亡。这些和CAR-T相关的症状统称为细胞因子释放综合征(CRS).
尽管CAR-T细胞诱导的CRS为高概率事件。然而，由于CRS本身没有特异性的生理指标进行诊断，所以很难精准地提前评估CRS是否发生，什么时候发生，以及它的严重程度。现在的医疗措施通常在CRS出现之后进行干预。尽管可以在一定程度上缓解或者抑制相关的症状。但是一些已经发生的症状如血管渗漏会对病人造成不可逆的损伤。
尽管美国食品与药品监督管理局(FDA)已经批准了白介素6（IL-6）阻断抗体用于治疗CAR-T诱导的细胞因子释放综合征，这些单克隆抗体仍旧面临着一些严重的问题，包括系统毒性，发挥效应的时间短等。而且，由于在正常条件下IL-6分子本身也在维持着一些重要的生理功能，如促进B细胞增殖等。因此提前或者在CRS没有发生的时候注射阻断抗体，会对正常条件下的IL-6浓度和相关的功能产生一定的影响。
基于疾病特点和目前的用药问题，国家纳米科学中心梁兴杰团队联合吴雁团队提出“细胞因子海绵”策略，用于预防CAR-T细胞诱导的细胞因子释放综合征。在本研究中，研究人员通过将IL-6抗体化学连接在温敏水凝胶上。在CAR-T细胞回输前，将IL-6抗体-水凝胶偶联物（细胞因子海绵）注射到皮下。当CAR-T细胞诱导产生炎症因子风暴时，注射的细胞因子海绵能够实时可控地吸附炎症因子IL-6，因此来预防和抑制CRS相关的症状。
“细胞因子海绵（IL-6 sponge）”制备和炎症因子吸附原理图
通过控制水凝胶中抗体的比例，皮下注射的细胞因子海绵不会对正常条件的IL-6浓度产生影响。只有当IL-6浓度开始升高时或者高于正常值时，细胞因子海绵才会实时地吸附炎症因子IL-6。这种响应性地吸附特性不仅绕开了复杂的疾病评估过程，也转变了CRS管理的策略，即从传统的抗体阻断缓解，到有效地预防抑制。
“细胞因子海绵（IL-6 sponge）”抑制炎症因子和CRS相关的症状
团队在多种模型上验证了“细胞因子海绵”对CRS的治疗效果，包括人源化的CRS模型。“细胞因子海绵”不仅能够有效地抑制多种炎症因子的升高，也极大地缓解了CRS相关的症状，提高了肿瘤模型小鼠的生存率。同时，“细胞因子海绵”没有影响CAR-T细胞在体内的抗肿瘤效果，证明了其优异的安全性能。
国家纳米科学中心为本工作第一完成单位。国家纳米科学中心梁兴杰研究员，吴雁研究员，宫宁强博士为本文的通讯作者。国家纳米中心已毕业博士生李宪磊，宫宁强为本文第一共同作者。武汉科技大学张同存教授，国家纳米科学中心施兴华研究员，甘雅玲研究员，上海科技大学黄兴许教授，江怀东教授等为本工作提供了专业指导和大力支持。上述工作得到了国家重点研发计划，国家自然科学基金重点项目、重点国际合作项目，中国科学院国际合作基金等项目的资助。
