近日，国家纳米科学中心杨雨荷研究员团队、清华大学医学院张林琦教授团队联合北京协和医院感染内科李太生教授团队，在新型冠状病毒抗体研究领域取得重要进展。团队揭示了抗原与抗体的多价结合模式及其中和机制，为新冠疫苗研发和抗体药物设计提供了重要参考。相关研究成果以Exploring Distinct Modes of Inter-Spike Cross-Linking for Enhanced Neutralization by SARS-CoV-2 Antibodies为题发表于Nature Communications（DOI：10.1038/s41467-024-54746-5）。该研究突破了传统抗体（IgG）研究主要聚焦于单抗可变区（Fab）与抗原结合位点的局限，深入探讨了抗体结合亲和力、中和活性与其全长的Y型IgG结构在冠状病毒表面形成的高阶交联模式之间的关系，这一发现为全面理解抗体的中和效力和广谱性提供了新的视角。

该研究分析了一种从急性呼吸综合征患者体内分离的名为W328-6H2（简称6H2）的单克隆抗体，其能够结合新冠病毒刺突蛋白的受体结合区域。研究发现，6H2对新冠病毒的原始毒株（野生型，WT）中和效果最好，但对奥密克戎变异株BA.1完全失去中和（图一a）。冷冻电镜结构表征发现，当6H2与原始毒株刺突蛋白结合时会形成一种中心对称的交联结构，而与奥密克戎变异株BA.1结合时，则形成了一种不对称的偏心交联结构（图一b）。通过引入导致BA.1刺突蛋白构象发生变化的特定氨基酸突变（称为突变株BA.1-M），6H2与突变株的结合方式重新呈现出中心对称结构（图一c和e），并且其中和能力也完全恢复（图一d）。这表明，抗体的中和能力不仅受表位之间的氨基酸相互作用影响，还与抗体的多价结合模式密切相关。

图一：W328-6H2 (6H2) IgG的结合与中和能力及电镜结构揭示了其与WT、BA.1和BA.1-M S蛋白形成的不同交联结构

研究团队进一步探讨了6H2抗体的中和机制。他们发现6H2 IgG与原始毒株刺突蛋白形成的中心交联结构有效阻止了新型冠状病毒的功能宿主受体血管紧张素转化酶2（ACE2）的结合（图二 a）。相反，由于6H2 IgG与奥密克戎变异株BA.1刺突蛋白形成了不稳定的偏心交联结构，为ACE2的结合提供了条件，进而导致变异株BA.1的免疫逃逸（图二 b和c）。此外，研究人员还利用100纳米单分散的Streptactin（链霉亲和素变体)涂层聚苯乙烯（PS）微球模拟新型冠状病毒。这些微球表面偶联了新型冠状病毒刺突蛋白，并将其与不同浓度的6H2 IgG进行共孵育。结果表明，相比于不对称的偏心交联结构，高度稳定的中心交联结构显著增强了病毒颗粒的聚集程度，从而提高了抗体的中和能力（图二 d）。

图二：W328-6H2 (6H2) IgG 中和机制研究

该工作由国家纳米科学中心杨雨荷研究员团队，清华大学医学院张林琦教授团队联合北京协和医院感染内科李太生教授团队合作完成，杨雨荷研究员，张林琦教授和李太生教授为该论文的通讯作者。国家纳米科学中心联合培养博士生南轩雨，清华大学化学系博士毕业生李宇杰，清华大学八年制医学实验班张睿，清华大学博士后（已出站）王若珂及国家纳米科学中心联合培养博士生吕念念为本论文共同第一作者。上述工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项等项目的大力支持。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-54746-5