近日，国家纳米科学中心丁宝全团队在基于DNA折纸结构酶级联反应器的肿瘤化动力治疗研究中取得新进展，相关研究成果以A DNA origami–based enzymatic cascade nanoreactor for chemodynamic cancer therapy and activation of antitumor immunity 为题在线发表于Science Advances （2025, 11,eadr9196，DOI: 10.1126/sciadv.adr9196）。
基于分子自组装的DNA纳米结构具有结构精确可控、易于化学修饰、生物可降解等特点，是一种有潜力的纳米载体，在药物靶向运输、可控释放、多种药物协同运输治疗等方面已展现出应用前景。在前期的工作中，丁宝全团队通过调控DNA自组装结构表面指定位点的分子间作用，成功实现了金属、金属氧化物及无机非金属图案的可控排布（J. Am. Chem. Soc. 2019,141,17968; Adv. Mater. 2020,32,2000294.）。这种方法可以用于多个功能组分与金属及非金属纳米材料复合结构的可控制备，为后续进一步构筑复杂的纳米功能体系奠定了基础。另外，丁宝全团队根据生理病理的标志物分子设计构筑靶向及刺激响应型DNA自组装结构及DNA纳米机器，实现功能蛋白、核酸药物、小分子化药等组分的精准靶向递送及可控释放，在动物水平的多种肿瘤模型展现出良好的治疗效果（Nature Biotechnol. 2018,3,258;Nature Materials,2021,20,421-430）。丁宝全团队提出的药物递送体系程序化设计研究思路，为治疗肿瘤等疾病提供了精准化、智能化策略。
基于活性氧（ROS）的肿瘤疗法，如光动力疗法、声动力疗法、化学动力学（CDT）疗法等被广泛关注。肿瘤细胞对氧化应激的敏感性高于正常细胞，这使得肿瘤细胞更容易受到ROS介导的损伤。相比于光动力学治疗和声动力学治疗，CDT不依赖肿瘤内部的氧气（O2），也无需外界干预（如光照、超声等），是一种微创的并且适用于组织深处肿瘤的治疗，已迅速成为一种有效且有前景的癌症治疗方法。
CDT以破坏氧化还原稳态为中心，利用芬顿反应将细胞内的过氧化氢（H2O2）转化为细胞毒性的活性氧（ROS），从而杀灭肿瘤细胞。然而，CDT的治疗效果受到多种因素的限制，包括弱酸性pH值、H2O2水平不足以及肿瘤微环境中高浓度的谷胱甘肽（GSH）等。为了克服这些限制，丁宝全团队设计并构筑了一种基于DNA折纸的酶级联纳米反应器用于CDT肿瘤治疗与抗肿瘤免疫激活。酶级联纳米反应器中多个酶的距离和排列是影响酶级联反应（ECR）效率的关键因素。为了提高ECR效率，酶级联系统中多种酶的分布通常被限制在纳米量级，局部高浓度的酶和底物可增加酶级联反应的整体活性。丁宝全团队通过在同一个DNA折纸纳米结构表面装载具有葡萄糖氧化酶活性的金纳米颗粒（AuNPs）和过氧化物酶活性的氧化铁（Fe2O3）纳米团簇构筑酶级联纳米反应器，可以精确控制两种酶的位置和距离，提高了酶级联纳米反应器的整体催化活性及稳定性。该酶级联纳米反应器可以协同促进H2O2的生成、GSH的消耗，并且降低pH值，有利于提高芬顿反应效率，产生大量的ROS，增强CDT效果。同时，该团队设计构建的酶级联纳米反应器经过靶向修饰，可以实现高效的细胞摄取，有效诱导肿瘤细胞凋亡、铁凋亡和免疫原性细胞死亡，从而实现强大的抗肿瘤治疗效果。在小鼠模型中，静脉注射该酶级联纳米反应器可以有效的促进树突状细胞的成熟，触发适应性免疫应答，有效抑制肿瘤生长。丁宝全团队开发的酶级联纳米反应器可实现多种纳米酶及治疗组件的共同精准组装与集成，显示出联合肿瘤治疗的巨大潜力。
国家纳米科学中心博士生焦云飞为该文章的第一作者，李娜副研究员、丁宝全研究员为文章的共同通讯作者。上述研究工作得到了国家重点研发计划“纳米前沿”重点专项，中国科学院战略性先导科技专项（B类）和国家自然科学基金等项目支持。
图：基于DNA折纸的酶级联纳米反应器的设计构建及其治疗机制
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adr9196
