磷酸化对α-突触核蛋白原位淀粉样蛋白聚集动力学的影响

α-突触核蛋白（α-syn）的聚集动力学与帕金森病（PD）的疾病进展密切相关。α-syn聚合过程的结构动力学及其翻译后修饰对其聚合的影响至关重要，但尚未明确阐明。

近日，国家纳米科学中心杨延莲研究员、王琛研究员、方巧君研究员和清华大学李艳梅教授在NanoToday杂志上发表题为“Phosphorylation effects on the kinetics of in situ amyloid aggregation of α-synuclein”的研究论文。通过实时快速扫描原子力显微镜（AFM）原位监测野生型非淀粉样蛋白β组分（NAC）和丝氨酸87位点磷酸化突变体（pNAC α）的结构演化及聚集动力学。磷酸化对聚集行为的影响通过延时AFM图像得到了验证。Ser87上的磷酸化降低了NAC片段的固有同型聚集速率，并破坏了原始纤维的规律螺旋结构。尽管如此，预先形成的pNAC纤维作为强效的交叉播种模板，通过异质成核机制加速未修饰NAC单体的聚集。分子动力学模拟显示，pNAC单体倾向于形成更稳定的构象，使得成核困难，且形成的pNAC纤维也表现出更高的不稳定性。该研究提出了磷酸化对淀粉样蛋白成核和聚集作用的机制，这将揭示病理性蛋白质聚集的过程，并推动预防或治疗神经退行性疾病的策略发展。

图：NAC单体（蓝色）以快速动力学方式形成寡聚体，然后倾向于沿纤维轴生长。由于存在磷酸基团，pNAC单体（黄色）容易形成盐桥和其他分子内作用，这使得调整其单体构象变得困难，这大大延长了成核时间，并使纤维生长形成分支结构。形成的pNAC纤维经过超声波处理成pNAC PFFs，然后以少量比例加入NAC单体中。pNAC PFFs加速纤维的形成，纤维的主要成分是NAC。

论文第一作者为国家纳米科学中心博士生赵晗、硕士生叶再航，通讯作者为国家纳米科学中心杨延莲研究员、王琛研究员、方巧君研究员、方小翠高级工程师以及清华大学李艳梅教授。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1748013226001039