研究背景：

稀土氧化物（REOs）凭借独特的 f 电子构型、高配位灵活性与强路易斯酸性，具备通过 Re³⁺ 离子介导的生物转化调控细胞器完整性与免疫应答的潜力；然而，现有研究多聚焦于其纳米毒理学效应（如在正常巨噬细胞中经 GSDMD 轴诱导焦亡），而癌症治疗所需的 GSDME 依赖性焦亡在实体瘤中常因表观遗传沉默而缺失（约 84% 的癌症类型检测不到 GSDME），导致 REOs 从“毒性材料”向“治疗平台”的转化面临化学组成不明、离子释放不可控及细胞内命运不清等关键瓶颈。

研究内容：

国家纳米科学中心孟幻、李九龙团队首先通过高含量细胞筛选发现 Dy₂O₃ 是诱导 GSDME 依赖性焦亡（PyCD）的最优稀土候选物；随后采用水热法设计合成具有中空三维结构、富缺陷晶格及丰富氧空位的氧化镝纳米管组装体（Dy₂O₃-T），其在溶酶体酸性环境中加速 Dy³⁺ 释放并原位转化为磷酸镝盐，通过去磷酸化扰动溶酶体膜完整性、激活 caspase-3 通路，在 GSDME 高表达的 EMT6 乳腺癌中强效诱导 PyCD 并协同抗 PD-1 抗体激发抗肿瘤免疫；针对占癌症多数的 GSDME 低表达肿瘤，研究进一步构建 GSDME mRNA 脂质纳米颗粒（LNP）共递送系统，在 4T1 乳腺癌中重编程焦亡能力，实现了“肿瘤自适应”的精准免疫治疗。该工作以“Design of a rare-earth-based nanotherapeutic platform for pyroptosis-mediated cancer immunotherapy”为题，发表在Cell Biomaterials期刊上。

文章亮点：

1. 高含量筛选与精准设计：首次系统筛选 10 种商用 REOs，锁定 Dy₂O₃ 为最优 PyCD 诱导剂，并通过缺陷工程与形貌调控（纳米管化）显著提升其生物转化效率。

2. 结构-活性机制明晰：揭示 Dy₂O₃-T 的氧空位、晶格缺陷与大比表面积协同促进 Dy³⁺ 快速释放及溶酶体内原位磷酸化，驱动去磷酸化依赖的 GSDME 焦亡通路。

3. 肿瘤自适应策略：针对 GSDME 高表达肿瘤，Dy₂O₃-T 单药即可触发焦亡；针对 GSDME 低表达肿瘤，创新性地联用 GSDME mRNA@LNP 恢复焦亡能力，覆盖更广癌种。

4. 免疫联合增效：Dy₂O₃-T 诱导的免疫原性细胞死亡与抗 PD-1 检查点阻断产生协同效应，显著抑制肿瘤生长并增强 CD8⁺ T 细胞浸润与 IFN-γ 分泌。

安全性与转化潜力：在有效治疗剂量下，Dy₂O₃-T 未引起明显的肝肾功能异常或组织损伤，展现出良好的治疗窗口与临床转化前景。

图1：高含量筛选表明 Y₂O₃、Ho₂O₃ 和 Dy₂O₃ 对 GSDME 高表达的 EMT6 和 CT26 细胞具有显著细胞毒性，可诱导细胞膜起泡与 GSDME 裂解，而对 GSDME 低表达的 4T1 和 K7M2 细胞作用微弱。

图2：Dy₂O₃ 在 EMT6 细胞内发生显著的生物转化（TEM 显示颗粒表面形成“尖刺”状磷酸镝沉积），伴随溶酶体膜破裂（Cathepsin B 释放）与红细胞溶血，证实其强膜破坏能力。

图3：与商用 Dy₂O₃ 相比，自合成的 Dy₂O₃-T 具有更高的比表面积（52.08 m²/g）、更强的氧空位信号（EPR）与更快的 Dy³⁺ 溶解速率，表现出更 robust 的胞内生物转化。

图4：磷酸化蛋白质组学揭示 Dy₂O₃-T 导致溶酶体膜相关蛋白（如 Spag9、Anxa2 等）广泛去磷酸化，预测促进溶酶体膜通透化；体内 CT 显示 Dy₂O₃-T 瘤内持久滞留，转录组分析证实其激活炎症反应、细胞因子产生及 PD-L1/PD-1 通路。

图5：在 GSDME 高表达的 EMT6 荷瘤小鼠中，Dy₂O₃-T 联合抗 PD-1 显著抑制肿瘤生长，降低 Ki67⁺ 增殖细胞比例，增加瘤内 CD8⁺ T 细胞浸润与 IFN-γ 水平，且未引起明显系统毒性。

图6：在 GSDME 低表达的 4T1 模型中，GSDME mRNA@LNP（F5 配方）成功恢复 GSDME 蛋白表达；Dy₂O₃-T 联合 GSDME mRNA 与抗 PD-1 显著抑制肿瘤进展，证明该策略可将“冷”肿瘤转化为焦亡响应型肿瘤。

总结与展望：

作者建立了“材料结构—可控生物转化—肿瘤特异性焦亡”的精准纳米医学范式，将缺陷工程化的 Dy₂O₃-T 开发为具有肿瘤自适应能力的新型无机免疫治疗剂，成功架起了精准纳米化学与肿瘤免疫治疗之间的桥梁。研究不仅重新定义了稀土氧化物从“纳米毒理学对象”向“可编程治疗平台”转化的可能性，还提出了以 GSDME 表达谱作为生物标志物指导焦亡基础免疫治疗的决策框架。未来，该平台的临床转化仍需在更大动物模型中验证长期生物安全性与代谢命运，并深入解析人体肿瘤 GSDME 表达异质性对疗效的影响；此外，探索 Dy₂O₃-T 与更多免疫调节策略（如化疗、放疗或 CAR-T）的联合应用，以及开发全身给药后的肿瘤靶向递送系统，将进一步拓展稀土基纳米药物在实体瘤精准免疫治疗中的普适性与临床价值。

Design of a rare-earth-based nanotherapeutic platform for pyroptosis-mediated cancer immunotherapy

Siqi Yu, Yumo Zhang, Kexin Su, Chuanyu Guo, Liang Yan, Xiao He, Shuai Liu, Yingming Xu, Xueyun Gao, Yuliang Zhao, Jiulong Li*, Huan Meng*.

Cite this by DOI: 10.1016/j.celbio.2026.100486

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.celbio.2026.100486